Après la construction de fortifications, les pentes, jusque là à vocation agricole, s’urbanisent du fait de leur intégration à Lyon. Au XVIe et XVIIe siècles, de nombreuses congrégations religieuses s’y installent. Ce seront d’abord les Chartreux, en 1580, puis les Carmélites, les Sœurs de l’Annonciade, etc.
Contrairement aux pentes, le plateau fait toujours partie de Cuire et reste donc intégré au Franc-Lyonnais. Mais à la fin du XVIIIe siècle, le plateau de la Croix-Rousse, qui n’a été pendant longtemps qu’un hameau, a pris de l’importance. Comme sur les pentes, des religieux s’y sont installés, mais également de nombreux commerçants parce que les taxes y sont moins élevées qu’à Lyon.
A la Révolution, les biens appartenant aux communautés religieuses sont vendus, libérant ainsi un grand nombre de terrains. L’opposition entre les ruraux de Cuire et les citadins de la Croix-Rousse agite alors la commune de Cuire-la-Croix-Rousse. Finalement, en 1797, le Conseil des Cinq-Cents décrète le rattachement de Cuire à Caluire (loi du 5 mai 1797), entérinant ainsi la scission (mais étrangement, il faudra attendre un arrêté du gouvernement consulaire en date du 22 octobre 1802 pour que, de son côté, la commune de la Croix-Rousse soit créée).
Au début du XIXe siècle, Lyon est la première ville ouvrière de France. L’arrivée massive d’ouvriers de la soie (les Canuts) va alors profondément transformer la Croix-Rousse, marquant son histoire et son urbanisme. La Croix-Rousse devient un haut lieu du tissage industriel de la soie (voir l’article sur l’histoire de la soierie lyonnaise). « Vivre en travaillant, ou mourir en combattant »
Pour accueillir les ouvriers (ainsi que leurs familles et leurs métiers à tisser), la construction de lotissements s’accélère (ex : le Clos Dumenge). Il s’agit d’immeubles de 5 ou 6 étages, abritant des appartements/ateliers construits très hauts sous plafond, en fonction de la taille des imposants métiers à tisser Jacquard (en moyenne 4 mètres de hauteur). Ils sont dotés de hautes fenêtres (la lumière facilite le travail de la soie) et d’une soupente utilisée pour la vie de la famille. Les plafonds sont renforcés par des poutres en chêne, dont l’écartement permet de fixer le métier.
Sous la pression des lotisseurs qui morcèlent des anciens terrains religieux, l’est de la colline change radicalement de physionomie. Le nombre d’habitant explose et de nouvelles rues apparaissent, parfois de manière anarchique sans que la municipalité ait son mot à dire.
Jules Michelet écrit alors sur l’opposition de la montagne du travaille et de la montagne mystique (la colline de Fourvière, qui rassemble un grand nombre de couvents et d’églises). Transformée par les années, l’expression de Michelet deviendra la colline qui travaille face à la colline qui prie.
Les canuts, soumis à de rudes conditions de travail, se révoltent à de nombreuses reprises. Leur première révolte d’octobre 1831 est considérée comme l’une des premières révoltes ouvrières. Ils occupent Lyon aux cris « Vivre libre en travaillant ou mourir en combattant ! ». Le roi Louis-Philippe Ier envoya 20 000 hommes de troupe et 150 canons pour réprimer « l’émeute ».
Le 14 février 1834, les Canuts se révoltent de nouveau en occupant les forts de la Croix-Rousse. Pendant 6 jours, ils font face à 12 000 soldats.
Une troisième insurrection a lieu en 1848, au moment de la proclamation de la Seconde République, menée par les Voraces.
Les mêmes Voraces mèneront une quatrième insurrection en 1849, en écho au soulèvement des républicains parisiens. Circonscrite sur le faubourg Croix-Rousse, elle sera violemment réprimée.