La Grande-Rue, longue rue commerçante, est vraisemblablement située sur le tracé d’un chemin antique qui rejoignait la voie romaine du Rhin.
Plus tard, elle permet d’atteindre Neuville-sur-Saône, Trévoux et le Franc-Lyonnais. La rue a commencé son développement au 16e siècle. Son tracé actuel date du 18e siècle.
Partant du boulevard et de la place de la Croix-Rousse, la rue monte vers le nord pour rejoindre la place Joannès Ambre sur laquelle se trouve une croix en pierre de Couzon, qui a donné son nom à la rue et au quartier.